2017年5月23日fda批准默沙东pd-1单抗keytru

2017年5月23日FDA批准默沙东PD-1单抗Keytruda用于治疗带有微卫星序列不稳定(MSI)或DNA错配修复缺陷(dMMR)的实体瘤患者。这是美国FDA批准的首款不依照肿瘤发病部位而是依照肿瘤生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法是精准医疗的里程碑事件。

中泰医药事件解读:

1. MSI与dMMR:在癌症病人中往往伴随着高频率的微卫星序列不稳定(MSI)。导致HNPCC病人微卫星序列不稳定的最主要因素是由于DNA错配修复(MMR)系统中一个或者多个蛋白组分的缺失造成DNA错配修复(MMR)体系缺失。DNA错配修复系统识别在DNA复制过程中产生的碱基错配并进行修复错配修复系统的缺失会导致细胞DNA突变频率增加。第一个被发现的与MSI相关的肿瘤是遗传性非息肉性结肠直肠癌(HNPCC)。在所有的结肠直肠癌病人中大约有15%的病人表现出微卫星序列不稳定。微卫星序列不稳定还经常与子宫内膜、皮肤、大脑、胃、小肠的恶性肿瘤以及卵巢癌相关。

2. PD-1单抗对于dMMR肿瘤有更好的疗效。在一项Keytruda治疗转移性肿瘤的II期临床试验中37位病人根据DNA错配修复是否缺失被分为MMR未缺失的结直肠癌、dMMR结直肠癌和dMMR非结直肠癌三组。

在dMMR结直肠癌组Keytruda ORR为40%PFS比例78%;在dMMR非结直肠癌组Keytruda ORR为71%PFS比例67%;两组dMMR患者均显著优于MMR未缺失的结直肠癌患者(ORR为0%PFS比例11%)。

MMR未缺失的结直肠癌患者无进展生存期中位数为2.2个月、总生存期中位数为5个月显著低于dMMR患者(试验过程没有达到相应指标)。

全外显子测序结果表明dMMR组平均每个肿瘤拥有1782个体细胞突变而MMR未缺失组每个肿瘤仅拥有73个体细胞突变(P=0.007);高体细胞突变比例与延长疾病无进展生存期正相关(P=0.02)。

3. PD-1单抗对于dMMR肿瘤可能的作用机制。

A:dMMR肿瘤突变率更高、免疫系统可识别的抗原更多T细胞介导的抗肿瘤免疫效果更强;

B:dMMR会激活相关信号通路增强肿瘤微环境的炎症反应;

C:dMMR会造成细胞应激(cellular stress)可能会增强T细胞或NK细胞的聚集效应和肿瘤识别能力。

推荐关注:关注布局PD-1单抗和免疫检查点抑制剂的恒瑞医药、君实生物、百济神州和复星医药。恒瑞医药PD-1单抗进入III期临床并布局PDL-1和IDO等免疫治疗品种;君实生物PD-1单抗进入II期临床;百济神州PD-1单抗进入I期临床PD-L1单抗处于临床前研究;复星医药有国内顶尖的生物药研发平台后续PD-1、PD-L1单抗有望陆续进入临床。

风险提示:研发失败的风险。