RNA 上的adenosine 被ADAR 基因家族转换成 inosine (A-to-I)，是人类最常见的RNA 编辑 (editing) 类型，逐渐被认为是调控RNA 功能以及产生蛋白质多样性的分子机制。不同研究均显示A-to-I 编辑 在人类疾病(例如：癌症和神经疾病) 扮演了相当的角色，有学者观察到肿瘤与同组织的正常细胞有显 著不同的A-to-I 编辑程度，此程度的改变与癌症发展和药物敏感性相关，此外，比较不同癌症类型 的肿瘤后也发现到相异的编辑模式。虽然ADAR 基因家族的基因表达能解释部分A-to-I 编辑程度的 变化，却无法完全解释所有的差异，显示除了ADAR 基因家族，尚有未被发现的调控因子 。 先前我们分析数种癌症的A-to-I 编辑程度变化和其转录体，发现除了ADAR 基因家族，有几个 和选择性剪接(alternative splicing) 相关的蛋白质，其基因表现和编辑程度变化高度相关。此初步结果 显示基因表现和编辑程度变化可以用来挖掘A-to-I 编辑的调控因子。随着测序技术的快速发展，癌 症基因体图谱(TCGA)收集了不同癌症类型其肿瘤及同组织的正常细胞的测序资料，提供了分析A-to- I 编辑位点、编辑频率以及基因表现很好的机会，再加上人类蛋白质相互作用(PPIs)资料的持续扩增， 我们得以利用上述资源在系统层次上研究调控A-to-I 编辑的机制。 这个计划的主要目的是分析癌症基因体图谱资料中A-to-I 编辑的变化，建立一个整合A-to-I 编 辑变化、基因表现资料和蛋白质相互作用的网络分析，并且发掘A-to-I 编辑的调控机制，以及其在 癌症发展所扮演的角色。 本计划的具体目标如下： (1) 分析癌症基因体图谱资料中A-to-I 编辑的变化。 利用癌症基因体图谱资料中没有被比对到人类基因体的片段，挖掘出现有方法未能找到的Ato- I 编辑位点以及编辑频率。此分析将使得我们更全面性了解肿瘤及同组织的正常细胞间的编 辑程度差异，并可用来预测A-to-I 编辑的调控因子 。 (2) 挖掘影响多种或特定癌症之A-to-I 编辑的调控因子。 我们将比较肿瘤及同组织的正常细胞，比较不同癌症类型的肿瘤，以及比较不同组织的正常 细胞，透过分析编辑程度变化、基因表现和蛋白质相互作用的资料，预测编辑调控因子。 (3) 以实验验证调控因子的调控机制。 我们将使用RNA 干扰 (RNA interference)和超量表达(overexpression) 来进一步挖掘与验证调控 因子。我们也将透过深度定序(deep sequencing)的方式，分析调控因子表现量的改变对编辑位 点和编辑频率的影响，以了解其在癌症发展中所扮演的角色 通过本研究计划，我们也许能够以系统层次的方式，来阐明在癌症发展过程中调控A-to-I 编辑 的机制，这对于深入了解癌症生物学是相当重要的一步。此外，本计划预计找到的调控因子具有相 当多的潜在应用和价值，他们可以成为致病机制来探讨，诊断用的生物标记以及癌症治疗的药物标的。