两分钟了解《骨转移手册》
编者按
氯化镭-223（镭-223）是一种靶向α辐射源，可以选择性地结合到骨转移患者的骨代谢增高区并发射短程高能α粒子（图1）。镭-223与新生骨（特别是成骨性转移）结合，释放高能α粒子诱导双链DNA断裂，造成靶区局部的细胞毒性作用（图2）。同时，α粒子的短程穿透性也意味着对相邻的健康组织和骨髓的毒性作用较小。
目前，镭-223只被试用于治疗去势抵抗性前列腺癌和转移性乳腺癌的患者。镭-223靶向作用于成骨性转移，上述两类就是典型的成骨性转移。
那么，镭-223会是骨转移患者最后一根稻草吗？时间会告诉我们答案。
图1. 镭-223优先靶向骨转换区域
图2. 镭-223高能α粒子使其周围细胞双链DNA破坏同时最低程度损伤邻近细胞
一、剂量探索研究
一项II期临床试验针对去势抵抗性前列腺癌骨转移的患者进行了剂量探索研究。随机将122例患者分为3组，注射剂量分别为25kbq/kg、50kbq/kg和80kbq/kg，每6周一次，共注射3次。本研究的主要终点指标是比较随机接受不同剂量治疗的患者的PSA变化。次要终点指标包括安全性、耐受性、总生存率、疼痛、骨碱性磷酸酶（ALP）和首次骨相关事件（SRE）出现时间。
PSA的变化在成对的剂量组比较中（与基线相比降低≥50%）无显著性差异（P>0.05）。随着剂量的增加，PSA发生变化的患者比例显著增加。ALP的变化在25kBq/kg组和50kBq/kg组之间（P=0.0001，Bonferroni校正因子3）以及25kBq/kg组和80kBq/kg组之间有显著性差异（P<0.0001，Bonferroni校正因子3），但是在50kBq/kg组和80kBq/kg组之间没有显著性差异（P=1.0，未校正）。在骨相关事件方面，每个剂量组在发生SREs类型和数量方面没有显著性差异。虽然没有显著性差异，但在各时间点，更多50kBq/kg剂量组的患者在疼痛反应方面好于其他两组。
三组均有令人满意的安全性，除了胃肠道不良事件的轻微增加之外，没有观察到剂量反应。然而，4个严重不良事件均在80kBq/kg剂量组中发生。关于生存率，不同剂量组之间的死亡患者比例（P=0.31）或死亡时间（P=0.44）均无显著性差异。
另一项II期临床试验针对去势抵抗性前列腺癌骨转移接受外照射治疗的患者。治疗组每4周按50kBq/kg剂量共接受4次镭-223治疗，对照组使用安慰剂。研究表明，镭-223治疗组与安慰剂组相比提高了总生存率（P=0.066），降低了SRE。首次SRE出现时间与调整基线协变量风险比为1.75。治疗中，ALP的平均相对变化在治疗组为–65.6%，安慰剂组为9.3%（P<0.0001）。
这些II期剂量探索研究证实了镭-223的安全性和有效性。根据II期试验证实镭-223可以提高总生存率，一项III期临床试验将采用每4周一次50kBq/kg的剂量进行研究。
二、镭-223在前列腺癌的应用
镭-223vs.安慰剂的III期临床研究
III期临床试验纳入症状性去势抵抗性前列腺癌患者，对比镭-223与安慰剂的治疗效果（图3）。所有患者合并有两个或多个骨转移灶，但无内脏转移，包括已经接受、不宜接受或拒绝接受多西他赛化疗的患者。根据血清总ALP水平（<220U/Lvs.≥220U/L）、双膦酸盐使用状况（是vs.否）及接受多西他赛治疗状况（是vs.否）进行分组。随机分为镭-223治疗组（镭-22350kBq/kg静脉注射联合标准治疗）或安慰剂组（安慰剂联合标准治疗）。治疗方案为6次，每4周注射1次。该研究在19个国家、136个医学中心进行，计划随访3年。
图3. Alapharadin治疗症状性前列腺癌（ALSYMPCA）研究：最新分析
ALSYMPCA，Alpharadin在有症状的前列腺癌；BSoC，**护理标准；CI，置信区间；HR，风险比；OS，生存率
总生存
镭-223组受试者的平均总生存时间为14.9个月，安慰剂组为11.3个月。镭-223组死亡风险降低30%（P<0.001）。在镭-223组，54%的患者死亡，而在安慰剂组这一比例为64%。研究表明，镭-223对总生存的影响与所有亚组基本一致。因此，该试验被提前中止。
3ALP及PSA反应
与安慰剂组相比，镭-223组患者的总ALP和PSA水平升高的时间延长。镭-223组患者随ALP水平变化（≥30%减少，P<0.001）而出现相应反应的比例更高。此外，16%的镭-223组和6%的安慰剂组患者的PSA下降30%或更多（P<0.001）。最后一次注射后4周，14%的镭-223组和4%的安慰剂组患者的PSA持续下降（P<0.001）（图4、5）。
图4. ALSYMPCA研究有效性：生物标记物
ALP，碱性磷酸酶；ALSYMPCA，Alpharadin应用于症状性前列腺癌；PSA，前列腺特异性抗原
图5. ALSYMPCA研究：最新分析
ALP，碱性磷酸酶；ALSYMPCA，Alpharadin在有症状的前列腺癌；CI，置信区间；HR，风险比率；PSA，前列腺特异性抗原；a，方案分析；治疗12周后评估
不良事件（AdverseEvents，AEs）
镭-223具有较高的安全性。与安慰剂组对比，镭-223组发生任何级别AEs（93%vs.96%）、3或4级AEs（56%vs.62%）、严重AEs（47%vs.60%）及由于AEs而中断药物治疗（16%vs.21%）的患者比例均较低（表1、2）。
症状性骨相关事件
在该III期试验中，要确定病理性骨折定义是否有症状，如此骨相关事件重新命名为症状性骨事件（SSE）。镭-223组患者出现SSE的平均时间为15.6个月，安慰剂组为9.8个月。两组相比，Kaplan-Meier预计发生首次SSE时间存在显著性差异（P<0.001）（图6）。相比安慰剂，次要有效终点进一步支持镭-223治疗给患者带来更大益处（图7）。
图6. ALSYMPCA研究：Kaplan-Meier预计首次SSE时间的最新分析
ALSYMPCA，治疗症状性前列腺癌（ALSYMPCA）研究；BSoC，标准治疗；CI，可信区间；HR，危险比；SSE，症状性骨事件
图7. 与安慰剂组相比，镭-223组治疗中发生SAEs或由于AEs发生而中断治疗的患者比例较低*
*，最新分析：安全人群由接受超过1次治疗的患者构成；安慰剂组中1例患者接受了一次镭-223注射（0周）并纳入了镭-223安全性分析；AE，治疗中出现的不良事件
各事件分类分析表明，镭-223组与安慰剂组比较，患者需接受外照射放疗（EBRT）时间（P=0.001）及发生脊髓压迫的时间（P=0.025）存在明显差异。然而，发生症状性病理性骨折的时间（P=0.095）及接受外科干预的时间（P=0.0479）无明显差异。
镭-223的有效性与安全性
相比安慰剂组，随机分组至镭-223组的受试者死亡风险降低30%，生存期延长3.6个月。这表明，镭-223能显著延长发生骨转移的去势抵抗性前列腺癌患者的总生存时间。此外，其他所有次要有效终点指标均有利于镭-223组。研究发现了临床最相关的次要终点指标，即首次出现SSE时间显著延长，镭-223组患者较安慰剂组延长5.8个月（图8、9）。
图8. ALSYMPCA：根据各事件分类，首次出现SRE时间a
*，在ALSYMPCA研究中，与安慰剂相比，镭-223可延迟首次发生SRE的时间HR=0.658（95%CI0.52~0.83）；P<0.001；a，最新分析；b，没有调整多样性；SSE，症状性骨相关事件；BSoC，标准治疗；HR，危险比
图9. ALSYMPCA：最新分析，重要的次要有效终点指标
ALP，碱性磷酸酶；ALSYMPCA，治疗症状性前列腺癌研究；BSoC，标准治疗；CI，可信区间；PSA，前列腺特异性抗原；SSE，症状性骨事件；a，仅纳入总ALP基线水平升高的受试者
镭-223的安全性高，镭-223组患者AEs发生率均明显低安慰剂组。镭-223组患者因出现AEs而中断药物治疗的患者例数更少。最后，两组出现临床相关的血液系统AEs无差异。
镭-223对疼痛的效果
接受镭-223治疗患者因骨痛需要首次EBRT治疗的时间显著延长（P=0.00012），因骨痛需要EBRT治疗的患者减少33%。
接受镭-223治疗的患者总生存时间延长。与安慰剂组相比（62%），镭-223组（50%）发生不良事件——骨痛的患者更少。不良事件发生率的估计，定义为每例患者一年发生不良事件数。镭-223组的骨痛发生率为1.63（95%CI：1.46~1.82），安慰剂组为2.55（95%CI：2.24~2.91）。同样，与安慰剂组相比，接受镭-223治疗的患者发生骨痛的可能性降低36%（P<0.0001）（图10）。
图10. 镭-223组患者治疗中出现的不良事件严重程度主要为轻、中度，持续时间较短，与安慰剂组相当‡
‡，最新分析；*，镭-223组中常见的治疗中出现的不良事件
类似地，镭-223组与安慰剂组比较，前者首次需要使用阿片药物的时间明显延长（P=0.0023），需要使用阿片类药物的比例降低38%（图11、12）。镭-223组患者的关于生活质量的疼痛自我评分也明显降低。
图11. 镭-223显著延迟患者因骨痛需首次EBRT治疗的时间
图12. 镭-223组患者首次需要服用阿片类药物的时间更长
同样，镭-223不仅延长了患者的生存时间，还降低了骨痛发生率。这些体现在使用阿片类药物的延迟与减少、因骨痛需要EBRT治疗的时间延长、骨痛不良事件风险的降低以及CRPC骨转移患者QOL评分的降低。
镭-223治疗患者的生活质量
骨转移可伴随着严重疼痛，也降低了患者的QOL。对接受镭-223治疗的前列腺癌患者进行QOL评估可以使用调查问卷——FACT-P（图13）。FACT-P问卷评估患者的身体健康状况、心理健康状况、功能状况以及前列腺癌特异性项目。
图13.镭-223对患者的生活质量产生了什么影响
FACT-P，癌症治疗功能评估—前列腺癌
与安慰剂组相反，镭-223组患者治疗后QOL显著改善。因此，镭-223有助于改善患者QOL，可能由于其能降低骨痛所致。
镭-223组患者还表现出前列腺癌特异性QOL项目评分的轻度降低（图14、15）。镭-223可以改善去势抵抗性前列腺癌骨转移患者的生活质量。
图14. FACT-P亚项目评分自基线值的平均变化
图15. FACT-P总评分降低的平均时间
FACT-P，Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate.
镭-223治疗后的化疗
既往镭-223治疗患者再化疗并不存在安全性问题。化疗对镭-223治疗患者的总生存无不利影响。
研究证实，镭-223与化疗没有相互影响，不排斥化疗（图16）。接受镭-223治疗患者的血液指标，如血小板、血红蛋白及中性粒细胞计数与未接受镭-223治疗患者类似。
图16. 接受镭-223或安慰剂治疗后再化疗的患者无临床意义上的差异
三、镭-223治疗乳腺癌
目前，正在研究镭-223在转移性乳腺癌人群中的应用。在单臂II期临床研究中，患者每4周接受1次静脉注射镭-223共4次。如果4次以内的患者出现病情进展，就不适合再继续注射镭-223。治疗后8周和16周，有74%和69%的患者的UnTx水平出现下降，ALP的平均水平降低33%。总体上来说，镭-223是安全的，患者耐受性好。目前，正在乳腺癌患者中开展进一步研究。
参考文献（向上👆滑动）
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本文主译
于胜吉
国家癌症中心 / 国家肿瘤临床医学研究中心 /
中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院骨科
张 娜
辽宁省肿瘤医院 / 中国医科大学肿瘤医院放疗科
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b.03.2018.12.08.01
排版编辑：张 晗 AME Publishing Company
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