口腔癌的发生与口腔长期受到刺激，而产生细胞变性有密切的关系，其中以嚼食槟榔为最主要的原因。其他如：吸烟、喝酒、梅毒、过度阳光照射、长期营养缺陷、口腔卫生不良、长期食用过热、太辣等刺激性的食物、尖锐的蛀牙、破损的补缀物、制作不当的假牙与牙套…都是造成口腔癌的可能原因。
尤其槟榔中所含的槟榔碱有促癌能力，是促进细胞变性的主要因子，约有88%的口腔癌患者有长期嚼食槟榔的习惯。抽烟也是造成口腔癌的元凶之一，更有报告显示抽烟斗的人特别容易罹患唇癌，且研究发现慢性及大量饮酒的习惯亦会增加罹患口腔癌的危险，因此槟榔、烟、酒是诱发口腔癌的三大危险因子。