《暗黑破坏神 4》故事描述恶魔“莉莉丝”与天使“伊纳瑞斯”依照期望一同打造了“圣休亚瑞”，来脱离天堂与地狱之间的永恒之战。

但在《暗黑破坏神 3：夺魂之镰》的故事结束后过了几十年，他们反目成仇，并与各自的支持者一同想在争斗中终结另一方的势力。

圣休亚瑞的大地则受到了无尽数量的恶魔荼毒，也只有意志最为坚定的英雄能够在这黑暗时代中存活下来。

玩家在游戏中将能从五种职业中择一来进入这个暗黑的世界，随着能力逐渐增强，玩家有越多机会能以自己喜欢的方式来打造出属于自己的游戏体验，并实验技能树带来的各种玩法与展现多样的法术与技能。